Миноксидил: полная характеристика. Часть вторая.

Перед Вами вторая часть статьи – для тех читателей, кто хочет получить исчерпывающую информацию о миноксидиле: о том, как вещество было открыто, подробные данные о его механизме действия, о том, как зависит эффективность препарата от его концентрации, о побочных эффектах и многое другое.

Время прочтения – 20 минут.

Ссылка на первую часть статьи.

Часть 2. Подробно про миноксидил.

Содержание:

1. Миноксидил, как пример очередного случайного открытия.

2. Каков же все таки его механизм действия?

3. Оценка клинической эффективности и одобрение FDA.         

4. Миноксидил в лечении андрогенной алопеции.

5. Миноксидил в лечении очаговой алопеции.

6. Миноксидил в сочетании с пересадкой волос.

7. Миноксидил при выпадении волос, индуцированном химиотерапией.

8. Миноксидил в лечении вытяжной алопеции.

9. Фармакокинетика миноксидила при местном применении.

10. Побочные эффекты.

11. Длительное ежедневное применение.

Миноксидил, как пример очередного случайного открытия.

Вы, возможно, уже слышали об истории случайного открытия компанией Pfizer такого известного препарата, как Виагра? Первоначально силденафил (действующее вещество Виагры) был опробован в клинических исследованиях, как препарат для снижения артериального давления. Но исследовательские группы столкнулись с тем, что пациенты не захотели возвращать остатки препарата по одной интересной причине: оказалось, что необычным побочным эффектом силденафила стала более выраженная и длительная эрекция. Миноксидил, который в настоящее время является средством №1 в борьбе с облысением, продемонстрировал еще одну историю случайного открытия.

Изначально миноксидил использовался в виде таблеток для лечения повышенного артериального давления, его эффект обусловлен вазодилатацией (расширением сосудов). На клеточном уровне миноксидил активирует калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации клеточных мембран с последующим расслаблением мышечного слоя стенок сосудов. Молекула миноксидила является производным пиримидина и имеет следующую химическую структуру: 6-(1-Пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид(см. изображение). Хотя миноксидил довольно эффективен в отношении снижения артериального давления, исследователей больше заинтересовал его неожиданный побочный эффект – гипертрихоз (усиленный рост волос), который отмечали от 24 до 100% пациентов, включая 5 из 6 детей, получавших миноксидил внутрь. В отдельных сообщениях отмечалась полное прекращение выпадения волос по мужскому типу (иное название такой потери волос – андрогенная алопеция). Что интересно, гипертрихоз был более выражен у женщин, даже при применении малых дозировок миноксидила. При длительном применении таблеток миноксидила в больших дозах также отмечалось потемнение кожи и огрубление черт лица, хотя никаких гормональных сдвигов у испытуемых не наблюдалось.

Хотя такой эффект миноксидила, как гипертрихоз, не вызывал сомнений, в мире дерматологии об этом не было никаких сообщений вплоть до 1979 года. При этом в том же 1979 году таблетированная форма миноксидила (Loniten) была одобрена FDA (FDA — управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США) для лечения артериальной гипертензии (повышенного артериального давления). После появления на рынке таблетированного миноксидила, многие дерматологи полагали, что он сможет помочь в лечении различных форм облысения. Однако, так как у большинства пациентов с облысением артериальное давление было нормальным, применение Лонитена у них было ассоциировано с риском артериальной гипотонии (низкого давления). Позже выяснилось, что еще одним побочным эффектом применения таблетированного миноксидила была задержка жидкости в организме, что приводило к формированию отеков и требовало дополнительного назначения мочегонных.

В этой связи, стремясь создать альтернативу таблетированному миноксидилу, несколько исследователей начали тестировать формы препарата для местного применения. Первые результаты были обнадеживающими: половина пациентов с очаговой алопецией отметили восстановление роста волос. В 1984 году было проведено еще одно исследование, куда были включены 5 пациентов с андрогенной алопецией и 10 пациентов с очаговой алопецией. Всем участникам в случайном порядке назначались либо плацебо, либо 2%-5% раствор миноксидила. У трех пациентов с андрогенной алопецией, получавших 5% раствор миноксидила, было отмечено значительное усиление роста волос. Однако ни один пациент с очаговой алопецией, улучшения не отметил. При этом уровни миноксидила в крови через 2 часа после нанесения средства были одинаковыми в обеих группах пациентов.

Полученные результаты положили начало дальнейшим исследованиям миноксидила для местного применения (преимущественно у пациентов с андрогенной алопецией).

Миноксидил: каков же все таки его механизм действия?

Вопрос дискутабельный. Однако, с момента появления результатов первых исследований по миноксидилу накоплен довольно большой опыт, позволяющий судить о его механизмах действия с большой долей вероятности. С позиций  одной из гипотез, усиление роста волос при применении миноксидила обусловлено его сосудорасширяющим эффектом. Для подтверждения этой гипотезы применялись различные методы. В частности, исследовались эффекты других активаторов калиевых каналов с вазодилатирующими свойствами, например доксазозина: увеличивая кровоток, этот препарат также оказывал влияние на рост волос. Кроме того, применялась лазерная допплеровская флоуметрия: уже через 15 минут после нанесения 1%, 2% и 5% миноксидила у всех испытуемых (16 лысеющих мужчин) в коже головы наблюдалось усиление микроциркуляции. При этом 5% миноксидил вызывал наиболее выраженные изменения, которые сохранялись вплоть до 1 часа после нанесения.

С точки зрения другой теории, миноксидил стимулирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) клетками дермальных сосочков волосяного фолликула (DPS – dermalpapilla cells). VEGF играет главную роль в процессе васкуляризации (роста новых микрососудов) волосяного фолликула. Усиленная продукция этого фактора роста характерна для фазы анагена (активного роста) волосяного фолликула. В то же время, в фазы катагена (переходная фаза) и телогена (период отдыха), экспрессия этого вещества существенно снижена. В исследованиях in-vitro продукция VEGF клетками DPS в присутствии миноксидила многократно превышала таковую в контрольной группе. Впрочем, обе вышеуказанные теории показывают, что действие миноксидила – это, прежде всего, обеспечение усиленного кровообращения вокруг волосяных фолликулов.

Надо сказать, что сам по себе миноксидил – не активная молекула. Активным метаболитом, запускающим описанные выше механизмы, является сульфат миноксидила, который синтезируется из миноксидила с участием фермента сульфотрансферазы кожи головы. Исследования, проведенные на лысеющих обезьянах вида Macaca arctoides (короткохвостые макаки), показали, что на уровне волосяных фолликулов сульфотрансфераза обнаруживается в 50-85% случаев, в то время как в остальном массиве тканей дермы и эпидермиса этот показатель составляет 10-20%. Это подтверждается иммунолокализационными исследованиями, свидетельствующими о том, что более глубокое расположение корня волоса способствует более эффективному преобразованию миноксидила в его сульфатированную форму (также это объясняет, почему скорость образования сульфата миноксидила в коже головы выше, чем на других участках тела). Из вышесказанного ясно, что эффективность миноксидила у конкретного человека прямопропорционально зависит от степени активности этого фермента в его организме и, как правило, это детерминировано генетически. Может показаться, что в таком случае следует включать в состав препарата именно сульфат миноксидила, однако эта идея себя не оправдала ввиду крайне низкой химической устойчивости этого вещества (подробнее – в отдельной статье).

В лабораторных исследованиях клетки эпидермиса, обработанные миноксидилом, показали более длительный жизненный цикл по сравнению с группой контроля. Считается, что миноксидил замедляет старение пула растущих кератиноцитов и усиливает пролиферацию дермальных сосочков волосяного фолликула, благодаря чему достигается как восстановление роста, так и удлинение волосяных фолликулов. Также миноксидил предотвращает гибель клеток, увеличивая скорость путей AKT и ERK фосфорилирования (механизмы, задействованные в регуляции пролиферации клеток кожи).

Кроме того, миноксидил увеличивает скорость формирования новых клеток благодаря усилению синтеза ДНК в волосяных фолликулах и перифолликулярных клетках. В исследованиях на культурах клеток пик этого роста отмечается на 8-10 сутки. Полученные данные свидетельствуют о том, что миноксидил оказывает влияние не только на характер роста культивируемых эпидермальных клеток, но и на их конечный фенотип (в данном случае – принадлежность к конкретному типу клеток).

Вопрос, на который до сих пор нет однозначного ответа, сводится к тому, как именно миноксидил влияет на фазы роста волос: удлиняет ли он анаген (фаза роста), или просто сокращает телоген (фаза отдыха)? Сложность в том, что разные исследования на эту тему показали различные результаты. Так, исследования, выполненные на крысах, продемонстрировали удлинение фазы анагена при применении миноксидила. В то же время исследования на лысеющих короткохвостых макаках показали уменьшение количества фолликулов в фазе телогена наряду с увеличением общего количества волосяных фолликулов. Третье исследование, проводившееся на лысеющих мужчинах в течение 12 месяцев, подтвердило увеличение соотношения анаген/телоген, однако при этом наиболее заметным изменением было увеличение диаметра волос через 4 месяца. На 12-й неделе исследования, диаметр волос увеличивался почти вдвое по сравнению с началом, на 24-й неделе наблюдалось небольшое уменьшение их диаметра.

Еще одним положительным эффектом миноксидила является улучшение функционирования волосяных фолликулов благодаря иммунорегуляторному воздействию. В серии исследований in vitro было показано, что миноксидил может подавлять T-лимфоциты. Это объясняет эффективность миноксидила у некоторых пациентов с очаговой алопецией. Хотя в большинстве исследований внимание было сфокусировано на другом, зачастую наблюдалось уменьшение перифолликулярной инфильтрации и селективное ингибирование продукции простациклинов. Кроме того отмечался также аспириноподобный эффект: благодаря снижению продукции простагландина Е2 и тромбоксана В2 замедлялась агрегация тромбоцитов. Впрочем, такой важный аспект, как подавление миноксидилом активности циклооксигеназы, еще изучен недостаточно.

Итак, результаты множества проведенных исследований, направленных на изучение механизма действия миноксидила, можно сгруппировать следующим образом.

Предполагаемые механизмы действия миноксидила:

  • Вазодилатация (расширение сосудов) за счет активации калиевых каналов
  • Неоангиогенез (образование и рост новых сосудов)
  • Усиление клеточной пролиферации и синтеза ДНК в волосяных фолликулах
  • Антиандрогенное действие
  • Замедление синтеза коллагена (антисклерозирующее действие)
  • Местное иммуносупрессивное действие

Миноксидил: оценка клинической эффективности и одобрение FDA.

Когда дело доходит до количественной оценки эффективности миноксидила, возникают некоторые сложности. Во многих исследованиях успех может как переоцениваться самими пациентами, так и оказаться несколько недооцененным в глазах исследователей. Для получения менее предвзятых результатов в некоторых исследованиях привлекаются сторонние рецензенты, однако заключение в таких случаях часто основывается на просмотре фотографий, которым также довольно сложно дать количественную оценку. В некоторых исследованиях определяется изменение количества и веса волос, в иных даже применяется стереотаксическое оборудование или метод татуажа. Но независимо от того, какой именно метод оценки используется, обязательными являются стандартизация процедур, своевременное документирование и внимание к деталям.

Даже концентрация миноксидила для местного применения в течение долгого времени была предметом споров.

Ниже приведены данные об одобрении FDA различных форм миноксидила с 1979 по 2006 годы:

  • 1979 – одобрен таблетированный миноксидил для лечения тяжелой артериальной гипертонии.
  • 1988 – одобрено применение 2% раствора миноксидила (по рецепту врача) для лечения андрогенной алопеции.
  • 1992 – одобрено применение 2% раствора миноксидила (по рецепту врача) для лечения алопеции у женщин.
  • 1996 – одобрено безрецептурное применение 2% раствора миноксидила для лечения андрогенной алопеции у мужчин и женщин.
  • 1997 – одобрено безрецептурное применение 5% раствора миноксидила для лечения андрогенной алопеции у мужчин.
  • 2006 – одобрено безрецептурное применение 5% миноксидила в виде пены для лечения андрогенной алопеции у мужчин.

FDA — (управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США).

Миноксидил в лечении андрогенной алопеции.

В 5-летнем клиническом исследовании, проводившемся на 31 мужчине с андрогенной алопецией, было показано, что пик роста новых волос приходится на первый год от начала применения миноксидила, с последующим постепенным замедлением. Полученный результат сохранялся, по меньшей мере, в течение 4,5-5 лет. В исследовании, где 2% и 5% миноксидил сравнивался с плацебо (всего было 36 мужчин, поделенных на 4 группы: миноксидил 5%, миноксидил 2%, плацебо и группа, где применялся раствор без действующего вещества), была зарегистрировано резкое статистически достоверное увеличение массы волос в группах миноксидила по сравнению с группами плацебо и носителя.

В другом сравнительном исследовании (миноксидил 5%, миноксидил 2% и группа плацебо) лучший результат (на 45% в течение 48 недель) был получен у мужчин, применявших 5% миноксидил. Статистически достоверный эффект миноксидила в этом исследовании был доказан и у женщин, однако существенной разницы в эффективности между 2% и 5% формами отмечено не было (в группе 5% миносидила было больше побочных эффектов, таких как зуд, раздражение и гипертрихоз).

Не так давно на рынке стали появляться формы миноксидила с концентрацией 15%. В плацебо-контролируемом исследовании было показано, что в группе 5% миноксидила эффективность составляла 56%, в то время как в группе 15% миноксидила этот показатель составлял 89%.

Миноксидил в лечении очаговой алопеции.

Самые первые исследования показали значительное увеличение количества пушковых волос у 2 пациентов с очаговой алопецией при применении 1% раствора миноксидила. Разумеется, этого было недостаточно для одобрения FDA. Позже в более масштабном плацебо-контролируемом исследовании 16 из 30 пациентов с очаговой алопецией ответили на лечение миноксидилом лучше, чем пациенты с тотальной и универсальной алопецией. Менее масштабное исследование, в котором очаговая алопеция наблюдалась в начальной легкой форме, 80% пациентов ответили положительно на лечение миноксидилом, при этом в 50% случаев рост волос был существенным.

Однако в тяжелых случаях очаговой алопеции результаты применения миноксидила были не столь обнадеживающими. В основном, в таких исследованиях пациенты отмечали лишь незначительный прирост количества пушковых волос. Более того, положительные результаты этих исследований нивелировались тем, что как только пациенты прекращали применять миноксидил, рост волос сразу останавливался. Некоторые противоречивые исследования показывают не очень убедительные свидетельства того, что миноксидил снижает Т-клеточную перифолликулярную инфильтрацию при очаговой алопеции, впрочем его иммуносупрессивный нуждается в более детальном изучении.

Миноксидил в сочетании с пересадкой волос.

Иногда оптимальной стратегией лечения становится комбинированная терапия, например применение раствора миноксидила после процедуры трансплантации волос у пациентов с андрогенной алопецией. Первые результаты были получены в двух неконтролируемых исследованиях: при применении миноксидила привычная периоперационная потеря волос (обычно проявляется в течение одной или двух недель после трансплантации) практически прекращалась. Также было отмечено уменьшение срока прироста волос с привычных 6-8 месяцев до 1-2 месяцев. Эти результаты были позже подтверждены в двойном слепом исследовании, где 12 пациентов с очаговой алопецией после трансплантации волос были разделены на 2 группы: получающие 2% миноксдидил и плацебо (в течение 6 недель до и 17 недель после трансплантации). В группе миноксидила отмечалось значительное снижение периоперационного выпадения волос.

В результате был организован круглый стол с участием 11 лучших специалистов по трансплантации волос со всего мира. Большинство из них назначали миноксидил всем своим пациентам с андрогенной алопецией, а не только при трансплантации. Общее мнение состояло в том, что раствор миноксидила помогает не только восстановить рост волос, но и минимизирует/стабилизирует процесс выпадения, что в совокупности повышает плотность и массу волос, облегчая таким образом процесс трансплантации. При этом также снижается послеоперацинный индуцированный переход фолликулов в фазу телогена и растет количество волос в фазе анагена. Схема, принятая большинством, состоит в назначении миноксидила за несколько недель до трансплантации и временной отменой за 2-3 дня перед операцией (дабы избежать избыточной кровоточивости и раздражения кожи). Продолжить лечение миноксидилом при этом рекомендуется спустя 1-2 недели после пересадки волос, дав таким образом эпителию время на восстановление. Было также отмечено, что лишь немногие из пациентов этих врачей испытывали какие-либо побочные эффекты от применения миноксидила, при этом 5% форма давала лучшие результаты по сравнению с 2% раствором.

Миноксидил при выпадении волос, индуцированном химиотерапией.

Первые исследования по оценке эффективности миноксидила при алопеции, вызванной химиотерапией, были слишком короткими, и поэтому многие сделали вывод, что препарат в этом смысле не эффективен. Однако позже были изучены результаты применения 2% миноксидила у ряда пациентов с раком молочной железы; препарат им назначался в самом начале курса химиотерапии и продолжался не менее 4 месяцев после его окончания. Большинство пациентов отметили значительное уменьшение сроков индуцированной химиотерапией алопеции: выпадение волос начиналось на 10 дней позже привычного срока, а отрастание волос сокращалось, в среднем, на 40 дней.

Миноксидил в лечении вытяжной алопеции.

Нередко причиной облысения становятся избыточно стягивающие прически или частые процедуры вытягивания волос. В таких случаях миноксидил может ускорить процесс восстановления. Статистические данные в этом отношении довольно скудные: в двух случаях наблюдались 45 и 54-летний афроамериканцы, отметившие существнное ускорение отрастания волос в течение 3-9 месяцев лечения. Хотя такой тип алопеции чаще лечится инъекциями стероидных гормонов, применение раствора миноксидила, особенно на ранних стадиях, может существенно ускорить процесс восстановления волос.

Фармакокинетика миноксидила при местном применении.

Как правило, раствор миноксидила используется в течение длительного срока. Для оценки степени абсорбции препарата, исследовались пациенты, получавшие 2% и 5% миноксидил дважды в день. В результате, расчётная системная доза препарата составляла от 2,4 до 5,4 мг в сутки. У пациентов, которые наносили миноксидил на небольшие участки кожи (при незначительном облысении), концентрация препарата в крови либо была очень низкой (0,4-7,5 нг/мл), либо не определялась вовсе. Пиковая концентрация снижалась вдвое через 3-4 часа после нанесения и, по-видимому, без повторных нанесений препарат полностью выводится из организма в течение 12-20 часов.

Миноксидил: побочные эффекты.

В то время как основной целью применения миноксидила является усиление роста волос в области волосистой части головы, одним из значимых побочных эффектов может оказаться рост волос в других частях тела. Конечно, в большей степени это касается таблетированного миноксидила. Однако форма для местного применения также не лишена подобной неприятной особенности в силу попадания препарата в системный кровоток через кожу. В большом плацебо-контролируемом исследовании, где 1333 женщины с алопецией получали миноксидил в концентрации от 2 до 5%, нежелательный рост волос отмечался в 4% случаев. В другом исследовании, где 5% миноксидил применялся дважды в день по поводу андрогенной алопеции, до 8.9% женщин отмечали усиление роста волос на лице и конечностях. Наиболее характерен этот побочный эффект для таких областей, как ноги, руки, лицо и крестцовая область. В целом, принято считать, что нежелательный рост волос более характерен для женщин, однако многие специалисты считают, у мужчин этот эффект развивается с той же частотой, только у женщин он оказывается более заметным в силу исходно малого количества волос на теле. Также есть точка зрения, что выраженность указанного побочного эффекта зависит от этнической принадлежности. В результате, большинство врачей назначают женщинам с алопецией раствор миноксидила с концентрацией не более 2%.

Другим распространенным побочным эффектом раствора миноксидила является раздражение кожи непосредственно в местах нанесения. Так, в одном из исследований в 4 случаях из 149 были зарегистрированы аллергия или раздражение. Эти проявления зачастую незначительны и не требуют отмены препарата, однако в редких случаях могут провоцировать развитие себорейного дерматита, или, что более характерно, контактного дерматита. Пока что нет убедительных данных о том, какой именно компонент раствора вызывает раздражение: миноксидил или пропиленгликоль. Однако, в исследованиях, где вместо пропиленгликоля использовались бутиленгликоль или глицерин, случаев аллергии или раздражения кожи было меньше.

Часто перед началом лечения миноксидилом выполняется предварительное тестирование путем пробного нанесения препарата. Иногда предотвратить раздражение, зуд, сухость или эритему можно путем уменьшения дозировки препарата. Существует большое количество форм раствора миноксидила, не содержащих пропиленгликоль, например, в виде пены или на основе глицерина. Такие препараты реже вызывают раздражение при достаточной клинической эффективности. В тех редких случаях, когда у пациента аллергия непосредственно на сам миноксидил, любые его формы противопоказаны.

Как и в случае многих других препаратов, миноксидил противопоказан при беременности и грудном вскармливании. И хотя в одном 12-месячном исследовании, где миноксидил применялся у беременных женщин, явные побочные эффекты отсутствовали, существует серьезная настороженность в отношении его тератогенного действия. Вызывает озабоченность то, что миноксидил легко проходит через плацентарный барьер и может накапливаться в жировой ткани плода. Также описаны отдельные случаи выявления врожденных патологий ребенка на фоне лечения матери рядом антигипертензивных средств, включавших миноксидил.

Миноксидил: длительное ежедневное применение.

Как и потеря волос, восстановление их роста – это довольно длительный процесс. При применении миноксидила обычно проходит не менее 3-6 месяцев до появления первых заметных результатов. Многие люди, не видя явных результатов, прекращают пользоваться миноксидилом спустя 1-2 месяца после начала лечения. Другие прекращают лечение через 2-4 недели, начиная паниковать по поводу временного усиленного выпадения волос (которое является абсолютно нормальным в начале лечения и вскоре сменяется усиленным ростом волос). Третьи через какое-то время начинают периодически забывать пользоваться средством с миноксидилом, что заметно снижает его эффективность. Именно поэтому для получения хороших результатов лечения так важно информировать пациента об особенностях применения миноксидила и о том, как сделать его применение комфортным. Оптимальным является нанесение раствора миноксидила 2 раза в сутки в то же время, когда производится чистка зубов. 

Оставьте комментарий

×
Укажите свои имя и номер телефона и мы перезвоним Вам в ближайшее время!